Inhibition des uridine glucuronyl transferases (UGT)

La majorité des composés pharmaceutiques sont métabolisés par les enzymes hépatiques, parmi lesquelles les cytochromes P450 monooxygénases (CYP) sont les plus étudiées. 

Le métabolisme des médicaments ne repose pas uniquement sur les CYP. D’autres enzymes, comme les uridine 5'-diphospho-glucuronyltransférases (UGT), jouent également un rôle important. Ces réactions peuvent produire des métabolites actifs ou inactifs, influençant l’efficacité et l’élimination des médicaments. Certaines enzymes participent aussi aux interactions médicamenteuses, ce qui rend leur identification essentielle dès les premières étapes du développement pharmaceutique. Une meilleure compréhension des enzymes non-CYP permet ainsi d’optimiser la sélection et le développement des candidats médicaments.

La glucuronidation est un mécanisme d'élimination sur 10% des 200 principaux médicaments prescrits, ce qui illustre l'importance des UGT dans le métabolisme des médicaments. Les autorités de réglementation recommandent que l’inhibition de l’UGT soit évaluée dans le cadre de programmes d’interaction médicamenteuse in vitro afin de déterminer si des études cliniques sont nécessaires.

Protocole

MatriceMicrosomes de foie humain (0,5 mg/mL)
Co-facteurUDPGA
Concentration des tests0,003 ; 0,01 ; 0,03 ; 0,1 ; 0,3 ; 1 ; 3 et 10 µM
Température37°C
Temps d’incubation60 min
Composés contrôlesSilybine (UGT1A1), ritonavir (UGT1A3), hécogénine (UGTA1A4)
Type d’analyseLC-MS/MS
Type de donnée obtenueCourbe dose réponse, IC50
Réplicat2

Données

Notes

L’inhibition peut également être évaluée de manière moins approfondie avec 2 concentrations uniquement (1 et 10 µM).